| Agent thérapeutique du cancer de l'ovaire |
Le cancer du sein et des ovaires constitue un grave problème de santé publique qui constitue une grave menace pour les femmes.. Au cours des dernières années, le taux croissant d'incidence du cancer du sein en Chine était même 1-2% supérieur à celui des pays à forte incidence. D'autre part, Le cancer de l'ovaire reste toujours le défi le plus sérieux pour les gynécologues oncologues, car aucune approche mature pour le diagnostic à un stade précoce n'est disponible à l'heure actuelle.. Dès le diagnostic, à propos 70% les cas sont à un stade avancé. Même en soumettant à un traitement efficace et en obtenant un soulagement complet, il y a encore 70% des patients qui auront un problème de récidive avec un taux de survie à 5 ans oscillant autour 30-40%. Par conséquent, les gens tentent d'établir des mesures de prévention et de contrôle à trois niveaux du cancer de l'ovaire comme d'autres maladies chroniques.
Il existe un besoin urgent d'un nouveau médicament pour le traitement du cancer de l'ovaire, car la chimiothérapie à base de platine a une durée de vie limitée avant l'apparition d'effets secondaires intolérables.. Prends-le, ainsi que d'autres inhibiteurs de PARP en cours de développement, ce sont toutes des préparations orales qui peuvent être mieux tolérées et peuvent avoir des applications à plus long terme par rapport aux médicaments utilisés en chimiothérapie conventionnelle.. L'olaparib peut empêcher une enzyme qui participe à la réparation cellulaire, et convient aux patients présentant certaines mutations génétiques. Le médicament a également de bonnes perspectives dans le traitement d'autres cancers, ouvrant des opportunités de marché considérables pour l’olaparib.
En décembre 19, 2014, le nouveau médicament anticancéreux olaparib approuvé par la FDA (Lynparza) en monothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé qui ont subi au moins 3 cycles de chimiothérapie ou patients présentant des mutations BRCA suspectées. À la fois, La FDA a approuvé la quantification et la classification des kits de diagnostic pour la détection des mutations de BRCA1 et BRCA2, BRACAnalyse CDx. Prends-le (Lynparza) est le premier médicament inhibiteur de PARP approuvé par la FDA.
En février 2, 2015, la Food and Drug Administration de l'Union européenne (EMA) a également approuvé l'entrée sur le marché de l'olaparib dans le 28 pays de l'Union européenne dont l'Islande, Liechtenstein et Norvège. Mais les indications approuvées par l'EMA et la FDA sont légèrement différentes; le premier est destiné aux cas de mutation du gène BRCA, et également pour le traitement d'entretien des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire avancé qui ont déjà reçu des médicaments de chimiothérapie contenant du platine et qui présentent une réponse et sont sujettes à une récidive.. |
| Effets pharmacologiques |
L'olaparib est une sorte de nouvelle poly ADP-ribose polymérase (PARP) inhibiteurs, dont PARP1, PARP2, et ARP3. PARP intervient dans un mécanisme de réparation de l'ADN qui joue un rôle important dans la réparation des dommages à l'ADN et dans l'apoptose., Ainsi, l'olaparib cible spécifiquement le mécanisme de réparation de l'ADN de la cellule cible et prend effet en attaquant les vulnérabilités critiques des cellules cancéreuses porteuses de mutations dans BRCA1 et BRCA2.. Grâce à ce mécanisme, il peut être utilisé pour le traitement d'entretien des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récurrent sévère qui présentent un gène de susceptibilité au cancer du sein (BRCA) mutation ainsi que d'être sensible au médicament platine.
Des scientifiques du Dana-Farber Cancer Institute de la Harvard Medical School ont découvert que le site cible de l'olaparib est la polymérase Q. (POLQ, également connu POLθ). Ces scientifiques ont découvert qu'un grand nombre de patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire présentent un déficit génétique en recombinaison homologue. (recombinaison homologue, HEURE) voie de réparation et expression fortement régulée à la hausse de POLQ considérablement. Étant donné que la HR est une voie de réparation importante pour réparer l'ADN brisé, ils ont émis l'hypothèse que la fonction principale de POLQ est de compenser le manque de ressources humaines et de participer à la réparation de l'ADN.
L'expérience a démontré que, dans les cellules HR normales, l'élimination de POLQ entraînerait une augmentation significative de l'activité RH; dans des cellules déficientes en HR, l'inactivation de POLQ entraîne la mort cellulaire. POLQ contient un domaine de liaison RAD51 qui peut bloquer le processus de réparation de l'ADN médié par RAD51. Des recherches connexes ont été publiées en février 12, 2015 journal avec Raphael Ceccaldi étant le premier auteur de cette recherche.
Des études ont révélé qu'environ 10% des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et 5% des patientes atteintes d'un cancer du sein présentent des mutations BRCA1 ou BRCA2. BRCA1 et BRCA2 appartiennent tous deux à des gènes suppresseurs de tumeurs en tant que composants majeurs de la voie de réparation des RH.. Leur mutation suggère la perte de fonction de la voie de réparation des ressources humaines. Dans le modèle de cancer des mutations BRCA1 ou BRCA2, bloquer le composant important pour réparer les cassures de l’ADN simple brin–PARP peut tuer les cellules cancéreuses mutées. Mettre les souris déficientes en BRCA avec des souris déficientes en POLQ pour l'hybridation entraînera la mort des embryons de souris peu de temps après la naissance, ce qui signifie que la coexistence de deux déficits de voies de réparation entraînera la létalité embryonnaire.
Ces résultats ci-dessus suggèrent que l'olaparib, une sorte de nouvel inhibiteur oral de PARP capable de tuer les cellules déficientes en BRCA, pourrait être le médicament efficace pour traiter les patients atteints de cancer porteurs de telles mutations. Précédemment, les connaissances des chercheurs sur la mutation BRCA n’ont pas influencé le choix des patientes quant au traitement du cancer de l’ovaire ou du cancer du sein.. Cependant, après l'étude, ce qui signifie que l'olaparib peut être utilisé pour le traitement ciblé des patients atteints de cancer porteurs de mutations du gène BRCA1 ou BRCA2, le site cible thérapeutique étant le déficit génétique d'une cellule cancéreuse plutôt qu'un organe cible..
Dans les cellules cancéreuses de l’ovaire et du sein, Les mutations BRCA constituent le premier coup dur porté à la capacité de survie des cellules, car elles augmentent leur susceptibilité aux dommages causés à l'ADN.. En ciblant les voies de réparation des adjuvants contrôlées par PARP, L'olaparib et ses médicaments similaires portent un deuxième coup dur à la capacité de survie des cellules. Avec des troubles des deux voies de signalisation des réparateurs, l'accumulation de dommages à l'ADN exerce le troisième coup dur porté aux cellules. |
| Pharmacocinétique |
Absorption
Après l'administration orale d'olaparib via sa préparation en gélule, il est rapidement absorbé et la concentration plasmatique atteint généralement son maximum à 1-3 période d'heure après l'administration. Plusieurs cycles d’administration ne génèrent aucune économie significative (taux d'épargne 1.4-1.5 avec 2 fois par jour) avec l’obtention d’une exposition à l’état d’équilibre dans 3 à 4 jours.
Des informations limitées suggèrent que, en dose sur toute la gamme de 100 à 400 mg, l’augmentation de l’exposition du corps entier (AUC) L'olaparib est une proportion inférieure à la proportion directe, mais les données pharmacocinétiques tout au long du test sont variables.
La co-administration d'un repas riche en graisses entraîne un taux d'absorption plus faible (Tmax est retardé de 2 heures), mais ne modifie pas de manière significative le degré d’absorption de l’olaparib (L'ASC moyenne a augmenté d'environ 20%).
Distribution
Après l'administration d'une dose unique de 400 mg d'olaparib, l'olaparib à l'état d'équilibre a une moyenne (± écart-type) volume apparent de distribution de 167 ± 196 L. Après avoir atteint les concentrations plasmatiques à la dose de 400 mg deux fois par jour, le taux de liaison aux protéines in vitro de l'olaparib est d'environ 82%.
Métabolisme
In vitro, Il a été démontré que le CYP3A4 est l'une des principales enzymes responsables du métabolisme de l'olaparib..
Après administration orale de 14C-olaparib à des patientes, l'olaparib inchangé représente la majorité (70%) de la radioactivité circulant dans le plasma.
Il est largement métabolisé dans l'urine et les selles, la radioactivité du médicament restant inchangée, ce qui explique 15% et 6%, respectivement. La plus grande partie du métabolisme est attribuée à l'oxydation et aux composants dérivés qui se lient ensuite au glucuronide ou au sulfate..
Excrétion
Après l'administration d'une dose unique de 400 mg d'olaparib, on a observé une moyenne (± écart type) la demi-vie terminale du plasma étant 11.9 ± 4.8 en heures et la clairance plasmatique apparente étant 8.6 ± 7,1 L/heure.
Après une dose unique de 14C-olaparib, pendant les sept jours de collecte, 86% de la radioactivité administrée a été récupérée avec 44% passer par l'urine et 42% passer par les excréments. La majeure partie de la matière est excrétée sous forme de métabolites.
Selon les données préliminaires des efforts particuliers du test d'insuffisance rénale, lorsque l'olaparib est administré par des patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr = 50-80 mL/min; N = 14) et par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (CLcr> 80 mL/min; N = 8), l'ASC et la Cmax moyennes de l'olaparib ont été augmentées de 1.5 et 1.2 fois, respectivement. Il n'y a pas de données disponibles pour les patients atteints de CLcr. <50 mL/min ou patients dialysés. |
| Interactions médicamenteuses |
In vitro, L'olaparib est un inhibiteur du CYP3S4 mais l'agent inducteur du CYP2B6 à la concentration plus élevée atteinte cliniquement.. L'olaparib a peu ou pas d'effets inhibiteurs sur les autres isozymes du CYP.. Des études in vitro ont déjà montré que l'olaparib est le substrat du CYP3A4..
D'après un ensemble de données de tests d'interactions médicamenteuses (N = 57), lorsque l'olaparib est administré avec l'itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A, en combinaison, l'ASC et la Cmax de l'olaparib ont été augmentées de 2,7 et 1,4 fois, respectivement. La stimulation basée sur la pharmacocinétique physiologique (PBPK) le modèle suggère un inhibiteur modéré du CYP3A (fluconazole) peut augmenter l'ASC et la Cmax de l'olaparib, respectivement, par 2 et 1,1 fois.
Selon un ensemble de données de tests d'interactions médicamenteuses (N = 22), lorsque l'olaparib est administré avec la rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A, en combinaison, l'ASC et la Cmax de l'olaparib ont été réduites de 87% et 71 %, respectivement. La stimulation basée sur le modèle PBPK suggère un type d'inducteurs modérés du CYP3A (éfavirenz) peut réduire l'ASC et la Cmax de l'olaparib de 50-60% et 20-30%, respectivement.
Des études in vitro ont montré que l'olaparib est le substrat de la P-gp et les inhibiteurs de la BCRP., OATP1B1, 1er octobre, 2OCT, OAT3, MATE1 et MATE2K. La pertinence clinique de ces résultats n’est toujours pas claire..
Les informations ci-dessus sont éditées par le Chemicalbook de Dai Xiongfeng. |
| Effets secondaires |
1. Effet indésirable le plus fréquent lors des essais cliniques≥20 %) inclure l'anémie, nausée, fatigue (y compris le manque de force), vomissement, diarrhée, perturbation du goût, indigestion, mal de tête, perte d'appétit, rhinopharyngite/pharyngite/URI, toux, arthralgie/douleurs musculo-squelettiques, myalgie, mal de dos, dermatite/éruption cutanée et douleur/inconfort abdominal.
2. Les anomalies de laboratoire les plus courantes (≥25%) est une augmentation de la créatinine, augmentation du volume moyen des globules rouges, hémoglobine réduite, lymphocytes réduits, réduction du nombre absolu de neutrophiles, et thrombocytopénie. |
| Propriétés chimiques |
Blanc solide |
| Les usages |
L'olaparib est un poly puissant(ADP-ribose) polymérase (PARP) inhibiteur. Il a été démontré que l'olaparib induisait une destruction significative des cellules tumorales lymphoïdes déficientes en ATM in vitro et in vivo.. Des études récentes montrent que l'olaparib augmente la radiosensibilité d'une xénogreffe de tumeur pulmonaire, ce qui en fait un candidat potentiel pour une utilisation en association avec la radiothérapie. |
| Définition |
Chebi: Membre de la classe des N-acylpipérazines obtenues par condensation formelle du groupe carboxy du 2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophtalazine-1-yl)méthyle]acide benzoïque avec le groupe amino libre de N-(cyclpropylcarbonyle)Pi Érazine; utilisé pour traiter le cancer de l'ovaire avancé. |
| Les usages |
De nombreux produits générés par les agents alkylants sur l'ADN peuvent être réparés efficacement par une réparation normale par excision de base. (BER). Un peu de poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) aider à la réparation des coupures d'ADN simple brin, une étape importante dans le BER. L'olaparib est un puissant inhibiteur de PARP1 et PARP2 (CI50 = 5 et 1 nm, respectivement) mais est moins efficace contre la PARP tankyrase-1 (CI50 = 1.5 M). Il peut être utilisé dans les cellules et chez les animaux, seul ou en association avec des agents alkylants, pour bloquer le BER et augmenter la mort des cellules cancéreuses.[Produits chimiques des Caïmans] |
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