| Терапевтический агент рака яичников |
Рак груди и яичников является серьезной проблемой общественного здравоохранения, которая навязывает тяжелую угрозу для женщин. В последние годы, Увеличение уровня заболеваемости раком молочной железы в Китае было даже 1-2% выше, чем в странах с высоким уровнем числа. С другой стороны, Рак яичников по -прежнему остается наиболее серьезной проблемой для гинекологического онколога, потому что сейчас нет зрелого подхода к ранней стадии диагноза. При диагностике, о 70% Случаи находятся на продвинутой стадии. Даже подвергаясь эффективному лечению и достижению полного облегчения, Есть еще 70% пациентов, которые получат проблему рецидивов с 5-летней выживаемостью 30-40%. Следовательно, Люди предпринимают попытки установить трехуровневые меры профилактики и контроля рака яичников, как и другие хронические заболевания.
Существует срочная необходимость нового лекарства от лечения рака яичников, потому что химиотерапия на основе платины имеет ограниченную продолжительность лекарственного средства до возникновения невыносимых побочных эффектов. Возьми это, Вместе с другими развивающимися ингибиторами PAR. Олапариб может предотвратить фермент, который участвует в восстановлении клеток, и подходит для пациентов с определенными генетическими мутациями. Препарат также имеет хорошие перспективы в лечении других раковых заболеваний, Открытие значительных рыночных возможностей для олапариба.
В декабре 19, 2014, FDA одобрило новое противораковое препарат Olaparib (Линпарза) Для монотерапии пациентам с распространенным раком яичников, которые прошли, по крайней мере, 3 Раунды химиотерапии или пациенты с подозрением на мутации BRCA. В то же время, FDA одобрило количественное определение и классификацию диагностических наборов для обнаружения мутаций в BRCA1 и BRCA2, Браканализ CDX. Возьми это (Линпарза) является первым препаратом ингибитора PARP, которые были одобрены FDA.
В феврале 2, 2015, Управление по санитарному надзору Европейского Союза (Эма) также одобрил Olaparib для выхода на рынок в 28 страны Европейского Союза, включая Исландию, Лихтенштейн и Норвегия. Но признаки одобренных EMA и FDA немного разные; Первый предназначен для случаев мутации гена BRCA, А также для поддерживающей терапии для пациентов с распространенным эпителиальным раком яичников, которые ранее получали платиносодержащие химиотерапевтические препараты и проявляют реакцию и подвергаются рецидивам. |
| Фармакологическое действие |
Олапариб-это своего рода новая полимераза с полимеразой политибозы (ПАРП) ингибиторы, включая ПАРП1, Парп2, и arp3. PARP опосредует механизм ДНК-повторения, который играет важную роль в восстановлении повреждения ДНК и апоптоза, Таким образом, Олапариб специально нацелен на механизм репарации ДНК репарации ДНК -нацеливающих клеток и одержима последствиями, атакуя критические уязвимости раковых клеток, несущих мутации в BRCA1 и BRCA2. Из -за этого механизма, Он может быть использован для поддерживающей терапии пациентов с тяжелым рецидивирующим раком яичников, у которых ген восприимчивость к раку молочной железы (БРЦА) мутация, а также чувствительность к платиновым препаратам.
Ученые из Гарвардской медицинской школы Дана-Фарбер Институт рака обнаружили, что целевым сайтом Олапариба является полимераза Q (Поля, Также известный Polθ). Эти ученые обнаружили, что большое количество пациентов рака яичников имеет генетический дефицит в гомологичной рекомбинации (гомологичная рекомбинация, Кадровый) восстановление пути и драматическое повышенное выражение Polq значительно. Поскольку HR является важным путем восстановления для восстановления сломанной ДНК, Они предположили, что основная функция PolQ состоит в том, чтобы компенсировать отсутствие ЧСС и участвовать в восстановлении ДНК.
Эксперимент продемонстрировал, что, В нормальных клетках HR, Нокаут Polq значительно увеличил бы активность HR; В то время как в клетках с дефицитом ЧСС, Нокаут Polq приводит к гибели клеток. Polq содержит домен связывания RAD51, который может блокировать процесс RAD51-опосредованного репарации ДНК. Связанные исследования были опубликованы в феврале 12, 2015 Журнал, когда Рафаэль Чеккальди является первым автором этого исследования.
Исследования показали, что о 10% пациентов с раком яичников и 5% пациентов с раком молочной железы содержат мутации BRCA1 или BRCA2. Как BRCA1, так и BRCA2 принадлежат к генам супрессоров опухоли в качестве основных компонентов пути восстановления HR. Их мутация предполагает потерю функции для пути ремонта HR. В модели рака мутаций BRCA1 или BRCA2, Блокирование важного компонента для восстановления разрывов ДНК с одной цепью–PARP может убить мутированные раковые клетки. Поместите мышей с дефицитом BRCA с мышами с дефицитом PolQ для гибридизации, вызовет гибель эмбрионов мыши вскоре после рождения, Это означает, что сосуществование двух дефицита пути ремонта вызовет эмбриональную летальность.
Эти вышеупомянутые выводы показывают, что олапариб, своего рода новый ингибитор перорального парпа, который способен убивать клетки с дефицитом BRCA, Может быть эффективным препаратом для лечения больных раком, которые несут такие мутации. Ранее, Знания исследователя о мутации BRCA не повлияли на выбор лечения пациентов ни при раке яичников, ни в раке молочной железы. тем не мение, После исследования, Это означает, что олапариб может быть использован для целевой терапии больных раком, которые переносят мутации гена BRCA1 или BRCA2 с терапевтическим сайтом -мишенем, являющимся генетическим дефицитом генетического дефекта раковых клеток, а не органа -мишени.
В клетках рака яичников и рака молочной железы, Мутации BRCA являются первым тяжелым ударом по выживаемости клетки, поскольку повышает их восприимчивость к повреждению ДНК. Благодаря нацеливанию на PARP-контролируемые пути восстановления адъюванта, Олапариб и его подобные препараты достигают второго тяжелого удара по выживаемости клетки. С расстройствами обоих двух сигнальных путей ремонта, Накопление повреждения ДНК наносит третий тяжелый удар в клетки. |
| Фармакокинетика |
Поглощение
После перорального введения олапариба через подготовку к капсуле, он быстро поглощается концентрацией в плазме, обычно достигая пика при 1-3 час после администрации. Многочисленные раунды введения не вызывают значительных сбережений (Коэффициент сбережений 1.4-1.5 с участием 2 раз в день) с достижением стационарного воздействия в пределах 3 к 4 Стероид представляет собой сложный эфир дростанолона и был разработан как лекарство от рака молочной железы..
Ограниченная информация предполагает, что, в дозе в диапазоне 100 к 400 мг, Увеличение воздействия всего тела (Аук) Олапариб меньше, чем прямая пропорция, но данные PK по всему тесту переменные.
Совместное введение в приема пищи с высоким содержанием жиров вызывает более низкий уровень поглощения (Tmax задерживается 2 часы), но не существенно изменяет степень поглощения олапариба (среднее AUC увеличилось примерно на 20%).
Распределение
После введения единой дозы 400 мг Олапариб, Устойчивый олапариб имеет среднее значение (± SD) очевидный объем распределения 167 ± 196 L. После достижения концентраций в плазме в дозе 400 мг два раза в день в день, Скорость связывания белка in vitro olaparib приблизительно 82%.
Метаболизм
В пробирке, Было показано, что CYP3A4 являются первичными ферментами, ответственными за метаболизм олапариба.
После перорального введения 14C-Олапариба для пациентов с женщинами, неизменная олапариба учитывает большинство (70%) циркулирующей радиоактивности в плазме.
Он широко метаболизируется в моче и кале с радиоактивностью лекарственного средства оставалась неизменной, учитывая 15% а также 6%, соответственно. Самая большая часть метаболизма связана с окислением и полученными компонентами, которые впоследствии связываются с глюкуронидом или сульфатом.
Экскреция
После введения единой дозы 400 мг Олапариб, это было замечено в среднем (± стандартное отклонение) Терминальная плазма полураспада 11.9 ± 4.8 в часы и очевидное разрешение плазмы - 8.6 ± 7,1 л/ч.
После однократной дозы 14C-Олапариба, В течение семи дней сбора, 86% вводимой радиоактивности была восстановлена с 44% Проходя через мочу и 42% Проходя через фекалии. Большая часть материала выделяется в виде метаболитов.
Согласно предварительным данным особых усилий из теста на почечные нарушения, when olaparib is administrated by patients of mild renal impairment (CLcr = 50-80 mL/min; N = 14) and compared to patients with normal renal function (CLcr> 80 mL/min; N = 8), the mean AUC and Cmax of olaparib were increased by 1.5 а также 1.2 раз, соответственно. There are no data available for the patients with CLcr <50 mL/min or patients subjecting to dialysis. |
| Взаимодействие наркотиков |
В пробирке, olaparib is a inhibitor of the CYP3S4 but the inducing agent of CYP2B6 upon the higher concentration achieved clinically. Olaparib has small or no inhibitory effects on other CYP isozymes. In vitro studies have ever shown that olaparib is the substrate of CYP3A4.
According from a set of Drug-interaction test data (N = 57), when olaparib is administrated with itraconazole, a potent CYP3A inhibitor, in combination, the AUC and Cmax of olaparib were increased by 2.7-and 1.4-fold, соответственно. Стимуляция, основанная на физиологически фармакокинетической (PBPK) модель предлагает умеренный ингибитор CYP3A (флуконазол) может увеличить AUC и Cmax Of Olaparib, соответственно, на 2 и 1,1 раза.
В соответствии с набором данных теста на наркотики (N = 22), Когда олапариб администрируется с рифампицином, мощный индуктор CYP3A, in combination, AUC и CMAX OF OLAPARIB были уменьшены 87% а также 71 %, соответственно. Стимуляция на основе модели PBPK предлагает один вид умеренных индукторов CYP3A (Эфавиренц) может уменьшить AUC и CMAX Olaparib 50-60% а также 20-30%, соответственно.
Исследования in vitro когда-либо показали, что олапариб является субстратом P-GP и ингибиторами BCRP, Oatp1b1, Октябрь, Октябрь, Овсян, Mate1 и Mate2k. Это до сих пор не ясно о клинической значимости этих результатов.
Приведенная выше информация отредактирована Химической книгой Дай Сюнфэна.. |
| Побочные эффекты |
1. Наиболее распространенная побочная реакция в клинических испытаниях ≥20%) Включите анемию, тошнота, усталость (в том числе отсутствие силы), рвота, диарея, Вкус нарушение, расстройство желудка, головная боль, потеря аппетита, nasopharyngitis/pharyngitis/URI, кашель, arthralgia/musculoskeletal pain, myalgia, боль в спине, dermatitis/rash and abdominal pain/discomfort.
2. The most common laboratory abnormalities (≥25%) is increased creatinine, increased red blood cell mean volume, reduced hemoglobin, reduced lymphocytes, reduced absolute neutrophil count, and thrombocytopenia. |
| Химические свойства |
Белый сплошной |
| Использует |
Олапариб – мощное полиэфирное средство.(АДФ-рибоза) полимераза (ПАРП) ингибитор. Было показано, что олапариб индуцирует значительное уничтожение АТМ-дефицитных лимфоидных опухолевых клеток in vitro и in vivo.. Недавние исследования показывают, что Олапариб повышает радиочувствительность ксенотрансплантата опухоли легкого., что делает его потенциальным кандидатом для использования в сочетании с лучевой терапией.. |
| Определение |
ЧЭБИ: A member of the class of N-acylpiperazines obtained by formal condensation of the carboxy group of 2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)метил]benzoic acid with the free amino group of N-(cyclpropylcarbonyl)pi erazine; used to treat advanced ovarian cancer. |
| Использует |
Many of the products generated by alkylating agents on DNA can be efficiently repaired by normal base excision repair (BER). Some poly(АДФ-рибоза) polymerases (PARPs) assist in the repair of single-strand DNA nicks, an important step in BER. Olaparib is a potent inhibitor of PARP1 and PARP2 (IC50 = 5 а также 1 нМ, соответственно) but is less effective against the PARP tankyrase-1 (IC50 = 1.5 мкМ). It can be used in cells and in animals, alone or in combination therapy with alkylating agents, to block BER and increase cancer cell death.[Cayman Chemical] |
Менеджер по продажам