| Новый противовирусный препарат |
Ламивудин – новый противовирусный препарат, относятся к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, обладающий сильным ингибирующим действием in vitro и на животных при экспериментальном заражении вирусом гепатита В. (ВГВ), может ингибировать синтез вируса ВИЧ; препарат производства GlaxoSmithKline Co.. В начале 90-х, их используют для лечения лекарств от СПИДа в Европе и странах Северной Америки.. В середине 1990 медицинские эксперты обнаружили, что у них есть ингибирование ДНК вируса гепатита В., в 1998 Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрен первый препарат для лечения гепатита В. В Китае, Государственное управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило импорт лекарств, которые в основном используются в качестве лекарств для лечения гепатита B., Китайское название продукта как “Хэ Пудинг”. В 1999, официально началось на материке. Китайцы проданы после 10 годы клинической проверки, ламивудин — единственный препарат, который, как доказано, замедляет прогрессирование цирроза гепатита., меньше побочных эффектов, меньшая стоимость лекарств, в настоящее время имеет 2 миллионов пациентов с гепатитом В в стране используют.
Ламивудин может метаболизироваться до ламивудин-трифосфата в клетках, инфицированных HBV, и нормальных клетках., это активная форма ламивудина, оба ингибитора полимеразы HBV, и является субстратом полимеразы. Включение трифосфата ламивудина в цепь вирусной ДНК, может блокировать синтез вирусной ДНК, и не мешает нормальному клеточному метаболизму дезоксинуклеозидов, слабое ингибирование альфа- и бета-полимеразы ДНК млекопитающих., практически не влияет на содержание ДНК клеток млекопитающих, и без явной токсичности для структуры митохондрий, содержание и функции ДНК. Результаты обнаружения ДНК HBV в сыворотке у большинства пациентов с гепатитом B показали, что ламивудин может быстро ингибировать репликацию HBV., его ингибирующий эффект сохранялся на протяжении всего процесса лечения.. При этом сывороточные трансаминазы снизились до нормы., длительное применение может значительно улучшить некроз печени и воспалительные изменения, облегчить или предотвратить фиброз печени.. |
| Методы производства |
Выберите реакцию 6-о-сульфоацилирования соединения (я), затем ацетилируют с получением соединения (II), урожайность была 96.7%. Соединение (II) использует уксусную кислоту в качестве растворителя, а также 3 моль бромистого водорода/л кислоты (45%, Б/В) реакция, бромирование для получения соединения (III), урожайность была 99%. Бромид (III) а также 3.3 moI этиловый ксантогенат калия, кипячение в ацетоне, тио и циклизация; затем в метаноле с гидролизом аммиака с получением соединения (IV), выход на втором этапе 72%. Соединения (IV) очищается колоночной хроматографией, кристаллическое твердое вещество. Сложный (IV) использует 1.4 моль обработки перйодатом натрия для открытия 2,3-цис-гликоля; с последующим восстановлением борогидрида натрия до альдегидов и сжатием кето-формы для защиты гликоля., и получить соединение (В), доходность 60%. Соединение (В) силан для защиты остального первичного спирта, а затем снимите кеталь, чтобы получить соединение (VI) выход 63%. Для окисления гликоля соединений используют тетраацетат свинца. (VI), а затем использовать пиридиновую соль дихромовой кислоты для дальнейшего окисления., и получить соединение (VII), метод окисления не влияет на серу. соединения (VII) окисляется с помощью ацетата свинца с получением соединений (VIII), доходность 66%[ по соединениям (VI)]. Соединения (VIII) а также (IX) находятся в дихлорэтане,и TMSOTf в качестве катализатора кислоты Льюиса., конденсируется в соединение (х), доходность 64%. А количество изомеров соединений (х) это половина соединений (х) и их доступная хроматография на силикагеле для выделения. Соединения (х) в аммиачно-метаноловом и ацетиловом, доходность 73% ; с раствором фторида тетрабутиламмония для устранения силилирования с получением ламивудина и выходом 75%. |
| Каким пациентам подходит Ламивудин? |
Не всем пациентам с гепатитом В подходит применение ламивудина.. Ламивудин следует применять в следующих случаях в зависимости от характеристик действия ламивудина и клинического опыта применения ламивудина.:
(1) Количественное выявление HBVDNA умеренно положительных; HBeAg положительный; АЛТ увеличен в 2~10 раз.
(2) HBeAg отрицательный, но HBVDNA был умеренно положительным (не принимайте качественные результаты ПЦР за эталон, проводить количественные измерения), АЛТ увеличен в 2~10 раз. Большая часть этой ситуации может быть связана с мутациями гена вируса в области C..
Непригодность к применению ламивудина является основным:
(1) HBVDNA-отрицательное или количественное определение <105копий/мл;
(2)с нормальным АЛТ (в основном относится к бессимптомным носителям вируса ВГВ. (АСЦ); в прошлом повышен АЛТ, но теперь АЛТ и АСТ нормальные пациенты, может быть временным, а не лечением, повышенный АЛТ и лечение. The patient was not suitable for use, not because lamivudine is harmful to the people, but because of the low effective rate of these patients, does not meet the pharmaceutical economics principle.
Ламивудин, like any other drugs, can be used properly to benefit most patients, and inappropriate use will not produce the desired effect, and inappropriate withdrawal may even lead to exacerbations.
The above information is Chemicalbook Hanya edited. |
| Zidovudine |
Zidovudine (azidothymidine, AZT) is a thymidine analogue. Within the virus-infected cell, the 3′-azido group is used by retroviral reverse transcriptase and incorporated into DNA transcription, preventing viral replication. The shared mechanism of action is inhibition of RNA-dependent DNA polymerase (reverse transcriptase). This enzyme is responsible for conversion of the viral RNA genome into double-stranded DNA before it is integrated into the cell genome. Because these actions occur early in replication, the drugs tend to be effective for acute infections but are relatively ineffective for chronically infected cells. Cellular α-DNA polymerases are inhibited only at concentrations 100-fold greater than those necessary to inhibit reverse transcriptase, thus rendering this drug relatively safe to host cells. Cellular γ-DNA polymerase, тем не мение, is inhibited at lower concentrations. AZT is effective against a variety of retroviruses at low concentrations. Resistance to AZT is associated with point mutations resulting in amino acid substitutions in the reverse transcriptase. Prolonged use of AZT can facilitate viral resistance. The risk of resistance also appears to correlate with CD4 cell count and the state of infection. Viral susceptibility to AZT may return after the drug has been discontinued for a period of time. |
| Фармакокинетика |
After oral administration of lamivudine, it is well absorbed. And about 0.1 g of adult oral about 1hr reached peak plasma concentration Cmax 1.1-1.5 u g/ml, bioavailability is 80-85%. and at the same time of food taking, the Tmax delayed 0.25-2.5 HR and lower 10-40% of Cmax, but the bioavailability is unchanged. Intravenous administration research results table Ming lamivudine average distribution capacity is 1.3 L/Kg, system average clearance rate of 0.3 L/h/kg, seventy percent by organic cation transport system and renal clearance and elimination half-life is 5-7hr. within the therapeutic dose range and lamivudine pharmacokinetics showed a linear relationship, the plasma protein binding rate is low. In vitro studies have shown that with serum albumin binding rate is <16-36%. It can pass through the blood brain barrier into the cerebrospinal fluid. Mainly the prototype drug excretion by the kidneys, renal excretion accounted for about total removal of 70% или так, Только 5-10% is metabolized into Anti sulfur oxide derivatives. For patients with renal insufficiency can affect lamivudine excretion, and for creatinine clearance rate <30mL/ points in patients, does not recommend the use of this product. Liver damage does not affect the metabolism of drugs, due to increased age and decreased renal excretory function in elderly patients, lamivudine metabolism without significant changes, Only in creatinine clear except rate <30mL/ time-sharing, there is influence. |
| drug withdrawal |
Lamivudine is not hepatitis b curative drugs, can only make it better, and easy to rebound after discontinuation of lamivudine treatment. So how long is more appropriate, should according to the therapeutic effect and It differs from man to man. The most accepted standard of withdrawal is: before treatment, HBVDNA positive, HBeAg положительный, ALT increased more than 1 раз; treatment after HBVDNA seroconversion, HBeAg seroconversion (“big Sanyang” к “small Sanyang”), ALT normalization, maintain the effect of the above 6 months can be stopped. Of course in this standard withdrawal is not only without recurrence, the recurrence rate is low. It is reported that this group of patients discontinued 21 months still maintain curative effect. The recurrence rate of 81%. Asians is slightly higher, but in a year when the recurrence rate is lower than that of 40%. For example not up to this effect and withdrawal, while the majority of cases in a short period of time to recurrence, even some patients because of inappropriate drug withdrawal and lead to illness. So stoping the drug is a great event, I hope the patients in the decision to stop the medicine to go to the hospital to consult an experienced specialist, and not to stop the medicine. |
| Adverse reactions and side effects |
Lamivudine is a kind of nucleoside drugs, by inhibiting or blocking synthesis of the hepatitis B virus DNA to restrain replication of hepatitis B virus, thus gradually clear hepatitis B virus, often are used by doctors to treat acute and chronic hepatitis B.
Common side effects are easy to produce drug resistance, побочные эффекты, withdrawal difficult, жар, upper respiratory tract infection symptoms, головная боль, боль в животе, physical discomfort, diarrhea and other symptoms, but the symptoms are generally mild and in a short time the ego recede. At the same time the State Food and Drug Administration released Thirtieth phase drug adverse reaction information bulletin also alert our medical workers and drug producers wary of lamivudine and telbivudine may cause the risk of rhabdomyolysis, миалгия, слабость, elevated creatine kinase, blood creatinine rise higher.
Long-term use is easily virus mutates, more performance is after discontinuation of hepatitis B virus DNA positive rotation or is in a cycle of treatment occurs when the hepatitis B virus positive turn, this is the hallmark of virus mutates, indicating that more serious illness, more difficult to treat. Recent studies also suggest, the side effects of lamivudine is also reflected on the damage to the kidney, the majority of patients will have different degrees of renal toxicity, serious and even renal failure. |
| Disabling condition |
1.Chronic asymptomatic hepatitis B virus carriers were normal and no symptoms, whatever virus replication index or not (both “big Sanyang” а также “small Sanyang”), are not taking lamivudine. But it is understood that at present this part of patients taking this medicine is a common phenomenon, which wasted drugs and money. At present the treatment of hepatitis B virus is not resolved, medical scientists is also exploring, the existing methods are not mature. The important reason of lamivudine in treatment of hepatitis B virus are invalid, someone after taking HBVDNA may drop to 103 копий/мл, once the withdrawal and we immediately rebound. We found that people taking more than half a year after discontinuation of HBVDNA negative, меньше, чем 1 months back, and HBeAg cannot be negative. Следовательно, can’t use this medicine to treat hepatitis B virus, unless the liver puncture biopsy confirmed chronic liver. The application can only be considered when the inflammatory pathological changes.
2. Acute severe hepatitis or acute liver failure are in critical condition, the ferocious. At this time the patient’s main contradiction is not virus replication, some patients even without virus replication index, threatening the patient’s life is liver failure, according to “the government ease the emergency treatment of the subject”, then the most important is supportive therapy, such as the input of fresh plasma, albumin, artificial liver support therapy.
3. Acute exacerbation of chronic hepatitis B, if the transaminase is greater than the upper limit of the normal value of 10 раз, there are obvious jaundice, or serum bilirubin than 85.5 mmol/L, temporarily not to take lamivudine and other antiviral drugs, and liver, jaundice and reducing enzyme treatment is given priority to, When remission can apply a small amount. Although lamivudine on immune function has strongly influenced not the same interferon but in the acute exacerbation of hepatitis, prevent damage on the immune system. No use is the best policy.
4. Chronic hepatitis B in pregnancy or pregnancy after HBV infection, do not use this product, the main reasons of the effect of lamivudine on the fetus are yet to be elucidated. As both at home and abroad, There are application reports and relatively safe, but experts in China has not yet reached a consensus, as a precaution, temporarily application is a wise choice. |
| Химическое свойство |
White solid obtained from methanol-ethyl acetate. [а]D21-132°(C=1.08, метанол). Or from the boiling ethanol crystallization, melting point is 160~162℃. [а]D21-135°(C=0.38, метанол). |
| Использует |
1. Antiviral drugs for hepatitis B.
2. Antiviral drugs for the treatment of liver and gallbladder diseases.
3. Medicine for liver and gallbladder diseases. |
| Химические свойства |
Белый кристаллический порошок |
| Использует |
A reverse transcriptase inhibitor. Antiviral. |
| Определение |
ЧЭБИ: A monothioacetal that consists of cytosine having a (2р,5С)-2-(гидроксиметил)-1,3-oxathiolan-5-yl moiety attached at position 1. An inhibitor of HIV-1 reverse transcriptase. |
Менеджер по продажам