| Nouveau médicament antiviral |
La lamivudine est un nouveau médicament antiviral, appartenant à des inhibiteurs de transcriptase inverse nucléoside, Avoir un fort effet inhibiteur in vitro et une infection expérimentale animale du virus de l'hépatite B (VHB), peut inhiber la synthèse du virus du VIH; le médicament produit par le GlaxoSmithKline Co. Au début des années 90, Ils sont utilisés pour le traitement des médicaments du sida en Europe et dans les pays d'Amérique du Nord. Au milieu du 1990 Des experts médicaux ont constaté qu'ils étaient inhibés à l'ADN du virus de l'hépatite B, dans 1998 La United States Food and Drug Administration (FDA) approuvé le premier médicament pour le traitement du traitement de l'hépatite B. En Chine, L'État Food and Drug Administration a approuvé l'importation de médicament principalement utilisée comme médicament dans le traitement de l'hépatite B, Nom du produit chinois comme “Il puant”. Dans 1999, a officiellement commencé sur le continent. Chinois vendu après 10 années de vérification clinique, La lamivudine est la seule prouvée à retarder les progrès de l'hépatite cirrhose, moins d'effets secondaires, Moins de coût des médicaments, a actuellement 2 Des millions de patients atteints d’hépatite B du pays utilisent.
La lamivudine peut être métabolisée à la lamivudine trois phosphate dans les cellules d'infection par le VHB et les cellules normales, c'est la forme active de la lamivudine, les deux inhibiteurs de la polymérase HBV, et est le substrat de polymérase. Lamivudine trois phosphate Incorporation dans la chaîne d'ADN virale, peut bloquer la synthèse de l'ADN viral, et n'interfère pas avec le métabolisme normal des désoxynucléosides, Ayant une faible inhibition de l'ADN polymérase alpha et de la bêta, Presque aucun effet sur la teneur en ADN des cellules mammifères, et sans toxicité évidente pour la structure des mitochondries, Contenu et fonction de l'ADN. Pour les résultats de détection sérique du VHB-ADN de la plupart des patients atteints d'hépatite B, ont montré que la lamivudine peut rapidement inhiber la réplication du VHB, Son effet inhibiteur a duré tout le processus de traitement. En même temps, la transaminase sérique a diminué à la normale, L'utilisation à long terme peut améliorer considérablement la nécrose hépatique et les changements inflammatoires dans le soulagement ou la prévention de la fibrose hépatique. |
| Méthodes de production |
Sélectionnez une réaction d'acylation 6-o-sulfo aux composés (je), puis acétylé pour obtenir le composé (Ii), Le rendement était 96.7%. Le composé (Ii) utilise l'acide acétique comme solvant, et 3 mol hydrogène bromure / l acide (45%, W / V) réaction, bromation pour obtenir des composés (III), Le rendement était 99%. Bromure (III) et 3.3 Moi Ethyl Potassium xanthate, reflux en acétone, thio et cyclisation; puis dans le méthanol avec l'hydrolyse d'ammoniac pour obtenir le composé (Iv), le deuxième rendement en étape est 72%. Composés (Iv) est purifié par chromatographie sur colonne, est cristallin solide. Composé (Iv) usages 1.4 Traitement de périodate de sodium mol pour rendre le 2,3-CIS Glycol ouvert; suivi de la réduction du borohydride de sodium en aldéhydes et rétrécissant la forme céto pour protéger le glycol, et obtenir des composés (V), Le rendement est 60%. Le composé (V) Silane pour protéger le reste de l'alcool primaire, puis enlève le ketal pour obtenir des composés (Vi) et le rendement est de 63%. Utilisez le tétraacétate de plomb pour oxyder le glycol des composés (Vi), puis utiliser du sel de pyridine d'acide dichromique pour une oxydation supplémentaire, et obtenir des composés (Vii), La méthode d'oxydation n'affecte pas le soufre. composés (Vii) est oxydé en utilisant de l'acétate de plomb pour obtenir des composés (Viii), Le rendement est 66%[ Selon les composés (Vi)]. Composés (Viii) et (Ix) sont dans le dichloroéthane,et TMSOTF comme catalyseur d'acide Lewis, Condensation à la composition (x), Le rendement est 64%. Et la quantité d'isomères de composés (x) est la moitié des composés (x) et leur chromatographie sur gel de silice disponible à isoler. Composés (x) en ammoniac-méthanol et acétyle, Le rendement est 73% ; avec une solution de fluorure de tétrabutylammonium pour éliminer la silylation pour obtenir la lamivudine et le rendement de 75%. |
| Quel type de patients adaptés à l'utilisation de la lamivudine |
Tous les patients atteints d'hépatite B ne conviennent pas à l'utilisation de la lamivudine. La lamivudine doit être appliquée dans les cas suivants en fonction des caractéristiques d'action de la lamivudine et du résumé clinique de l'expérience dans l'application de la lamivudine:
(1) Détection quantitative HBVDNA de positif modéré; Hbeag positif; Alt a augmenté 2 ~ 10 fois.
(2) Hbeag négatif, Mais HBVDNA était modérément positif (Ne prenez pas les résultats de PCR qualitatifs comme standard, faire une mesure quantitative), Alt a augmenté 2 ~ 10 fois. La majorité de cette situation peut être les mutations du gène viral dans la région C.
Pas adapté à l'utilisation de la lamivudine est le principal:
(1) HBVDNA négatif ou détermination quantitative de <105Copies / ml;
(2)avec Alt normal (se réfère principalement au virus des porteurs de VHB asymptomatiques (ASC); pour le passé surélevé Alt, Mais maintenant les patients normaux alt et AST, peut être temporaire et non traitement, Alt élevé et traité. Le patient ne convenait pas à une utilisation, pas parce que la lamivudine est nocive pour les gens, mais à cause du faible taux efficace de ces patients, ne répond pas au principe de l'économie pharmaceutique.
Lamivudine, Comme tout autre médicament, peut être utilisé correctement au profit de la plupart des patients, et une utilisation inappropriée ne produira pas l'effet souhaité, et le retrait inapproprié peut même entraîner des exacerbations.
Les informations ci-dessus sont ChemicalBook Hanya édité. |
| Zidovudine |
Zidovudine (azidothymidine, Il) est un analogue de la thymidine. Dans la cellule infectée par le virus, the 3′-azido group is used by retroviral reverse transcriptase and incorporated into DNA transcription, preventing viral replication. The shared mechanism of action is inhibition of RNA-dependent DNA polymerase (reverse transcriptase). This enzyme is responsible for conversion of the viral RNA genome into double-stranded DNA before it is integrated into the cell genome. Because these actions occur early in replication, the drugs tend to be effective for acute infections but are relatively ineffective for chronically infected cells. Cellular α-DNA polymerases are inhibited only at concentrations 100-fold greater than those necessary to inhibit reverse transcriptase, thus rendering this drug relatively safe to host cells. Cellular γ-DNA polymerase, toutefois, is inhibited at lower concentrations. AZT is effective against a variety of retroviruses at low concentrations. Resistance to AZT is associated with point mutations resulting in amino acid substitutions in the reverse transcriptase. Prolonged use of AZT can facilitate viral resistance. The risk of resistance also appears to correlate with CD4 cell count and the state of infection. Viral susceptibility to AZT may return after the drug has been discontinued for a period of time. |
| Pharmacocinétique |
After oral administration of lamivudine, it is well absorbed. And about 0.1 g of adult oral about 1hr reached peak plasma concentration Cmax 1.1-1.5 u g/ml, bioavailability is 80-85%. and at the same time of food taking, the Tmax delayed 0.25-2.5 HR and lower 10-40% of Cmax, but the bioavailability is unchanged. Intravenous administration research results table Ming lamivudine average distribution capacity is 1.3 L/Kg, system average clearance rate of 0.3 L/h/kg, seventy percent by organic cation transport system and renal clearance and elimination half-life is 5-7hr. within the therapeutic dose range and lamivudine pharmacokinetics showed a linear relationship, the plasma protein binding rate is low. In vitro studies have shown that with serum albumin binding rate is <16-36%. It can pass through the blood brain barrier into the cerebrospinal fluid. Mainly the prototype drug excretion by the kidneys, renal excretion accounted for about total removal of 70% ou alors, seulement 5-10% is metabolized into Anti sulfur oxide derivatives. For patients with renal insufficiency can affect lamivudine excretion, and for creatinine clearance rate <30mL/ points in patients, ne recommande pas l'utilisation de ce produit. Les dommages du foie n'affectent pas le métabolisme des médicaments, En raison de l'augmentation de l'âge et de la diminution de la fonction d'excréteur rénal chez les patients âgés, Métabolisme de lamivudine sans changements significatifs, Seulement dans la créatinine claire sauf le taux <30ML / partage de temps, il y a une influence. |
| retrait de drogue |
La lamivudine n'est pas des médicaments curatifs de l'hépatite B, ne peut que le rendre meilleur, et facile à rebondir après l'arrêt du traitement de la lamivudine. Alors combien de temps est plus approprié, devrait selon l'effet thérapeutique et il diffère de l'homme à l'homme. La norme de retrait la plus acceptée est: Avant le traitement, HBVDNA positif, Hbeag positif, Alt a augmenté plus de 1 fois; Traitement après séroconversion HBVDNA, Séroconversion HBEAG (“Big Sanyang” à “petit Sanyang”), Normalisation alt, Maintenir l'effet de ce qui précède 6 Les mois peuvent être arrêtés. Bien sûr, dans ce retrait standard n'est pas seulement sans récidive, Le taux de récidive est faible. Il est rapporté que ce groupe de patients a interrompu 21 Des mois maintiennent encore un effet curatif. Le taux de récidive de 81%. Les Asiatiques sont légèrement plus élevés, mais dans une année où le taux de récidive est inférieur à celui de 40%. Par exemple, pas à la hauteur de cet effet et du retrait, tandis que la majorité des cas en peu de temps pour réciter, Même certains patients en raison du retrait inapproprié des médicaments et entraînent une maladie. Donc, arrêter la drogue est un grand événement, J'espère que les patients dans la décision d'arrêter le médicament pour aller à l'hôpital pour consulter un spécialiste expérimenté, Et ne pas arrêter le médicament. |
| Réactions indésirables et effets secondaires |
La lamivudine est une sorte de médicaments nucléosidiques, en inhibant ou bloquant la synthèse de l'ADN du virus de l'hépatite B pour restreindre la réplication du virus de l'hépatite B, Ainsi, effacer progressivement le virus de l'hépatite B, sont souvent utilisés par les médecins pour traiter l'hépatite B aiguë et chronique.
Les effets secondaires courants sont faciles à produire, effets secondaires, retrait difficile, fièvre, Symptômes d'infection des voies respiratoires supérieures, mal de tête, douleurs abdominales, inconfort physique, diarrhée et autres symptômes, Mais les symptômes sont généralement doux et en peu de temps, l'ego recule. Dans le même temps, le Bulletin d'informations sur les informations sur la réaction indésirable de l'État et les médicaments de l'État a également alerté nos travailleurs médicaux et nos producteurs de médicaments se méfient de la lamivudine et de la télbivudine peut causer le risque de rhabdomyolyse, myalgie, la faiblesse, Créatine kinase élevée, La créatinine sanguine augmente.
L'utilisation à long terme est facilement des mutes de virus, Plus de performances sont après l'arrêt de la rotation positive de l'ADN du virus de l'hépatite B ou se trouve dans un cycle de traitement se produit lorsque le virus de l'hépatite B tournait positif, c'est la marque de caractéristique des mutes, indiquant qu'une maladie plus grave, plus difficile à traiter. Des études récentes suggèrent également, Les effets secondaires de la lamivudine se reflètent également sur les dommages au rein, La majorité des patients auront des degrés de toxicité rénale différents, insuffisance grave et même rénale. |
| Condition invalidante |
1.Les porteurs de virus chroniques asymptomatiques de l'hépatite B étaient normaux et sans symptômes, Quel que soit l'indice de réplication du virus ou non (les deux “Big Sanyang” et “petit Sanyang”), ne prennent pas la lamivudine. Mais il est entendu qu'à l'heure actuelle, cette partie des patients qui prennent ce médicament est un phénomène commun, qui a gaspillé les drogues et l'argent. À l'heure actuelle, le traitement du virus de l'hépatite B n'est pas résolu, Les scientifiques médicaux explorent également, Les méthodes existantes ne sont pas matures. La raison importante de la lamivudine dans le traitement du virus de l'hépatite B n'est pas valide, Quelqu'un après avoir pris HBVDNA peut tomber à 103 Copies / ml, Une fois le retrait et nous rebondissons immédiatement. Nous avons constaté que les personnes prenant plus d'un demi-an après l'arrêt de l'HBVDNA négatif, moins que 1 il y a des mois, Et Hbeag ne peut pas être négatif. Par conséquent, ne peut pas utiliser ce médicament pour traiter le virus de l'hépatite B, Sauf si la biopsie du foie a confirmé le foie chronique. L'application ne peut être prise en compte que lorsque les changements pathologiques inflammatoires.
2. Une hépatite grave aiguë ou une insuffisance hépatique aiguë est dans un état critique, le féroce. Pour le moment, la principale contradiction du patient n'est pas la réplication du virus, some patients even without virus replication index, threatening the patient’s life is liver failure, according to “the government ease the emergency treatment of the subject”, then the most important is supportive therapy, such as the input of fresh plasma, albumin, artificial liver support therapy.
3. Acute exacerbation of chronic hepatitis B, if the transaminase is greater than the upper limit of the normal value of 10 fois, there are obvious jaundice, or serum bilirubin than 85.5 mmol/L, temporarily not to take lamivudine and other antiviral drugs, and liver, jaundice and reducing enzyme treatment is given priority to, When remission can apply a small amount. Although lamivudine on immune function has strongly influenced not the same interferon but in the acute exacerbation of hepatitis, prevent damage on the immune system. Aucune utilisation n'est la meilleure stratégie.
4. Hépatite chronique B pendant la grossesse ou la grossesse après une infection par le VHB, N'utilisez pas ce produit, Les principales raisons de l'effet de la lamivudine sur le fœtus n'ont pas encore été élucidées. Comme au pays et à l'étranger, Il y a des rapports d'application et relativement sûrs, Mais les experts en Chine n'ont pas encore atteint un consensus, par précaution, L'application temporaire est un choix judicieux. |
| Propriété chimique |
Solide blanc obtenu à partir d'acétate de méthanol-éthyle. [un]D21-132 °(C = 1,08, méthanol). Ou de la cristallisation de l'éthanol bouillant, Le point de fusion est de 160 à 162 ℃. [un]D21-135 °(C = 0,38, méthanol). |
| Les usages |
1. Médicaments antiviraux pour l'hépatite B.
2. Médicaments antiviraux pour le traitement des maladies du foie et de la vésicule biliaire.
3. Médecine pour les maladies du foie et de la vésicule biliaire. |
| Propriétés chimiques |
Poudre cristalline blanche |
| Les usages |
Un inhibiteur de la transcriptase inverse. Antiviral. |
| Définition |
Chebi: Un monothioacétal qui se compose de cytosine ayant un (2R,5S)-2-(hydroxyméthyl)-1,3-oxathiolan-5-yl moiety attached at position 1. An inhibitor of HIV-1 reverse transcriptase. |
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